Con motivo del Día Mundial del Lupus, un estudio del Instituto Garvan de Investigación Médica y la UNSW Sydney (Australia) ha descubierto nuevas claves que ayudan a explicar por qué las mujeres tienen una mayor predisposición a sufrir enfermedades autoinmunes como el lupus, que afecta hasta a nueve mujeres por cada hombre. La investigación, publicada en The American Journal of Human Genetics, identificó más de 1.000 interruptores genéticos que actúan de forma diferente en las células inmunitarias femeninas y masculinas, favoreciendo una mayor actividad inflamatoria en las mujeres.
Los investigadores analizaron más de 1,25 millones de células inmunitarias individuales gracias a tecnologías avanzadas de análisis unicelular, lo que permitió detectar diferencias que antes pasaban desapercibidas. Los autores destacan que estos hallazgos demuestran la necesidad de estudiar el sistema inmunitario teniendo en cuenta el sexo biológico, ya que hombres y mujeres desarrollan y responden de manera distinta a las enfermedades, algo que podría influir también en los tratamientos futuros.
El equipo secuenció más de 1,25 millones de células mononucleares de sangre periférica (células inmunitarias que circulan en la sangre) de casi 1.000 personas sanas. Estos participantes formaban parte de la cohorte OneK1K, un importante proyecto australiano diseñado para determinar cómo la genética influye en las células inmunitarias individuales a nivel poblacional.
El análisis reveló perfiles celulares distintos entre los sexos. Los hombres presentaban mayores proporciones de monocitos, células que actúan como primera línea de defensa inmunitaria, y su actividad genética se concentraba más en el mantenimiento celular básico y la síntesis de proteínas. Por el contrario, las mujeres poseían mayores niveles de células inmunitarias denominadas linfocitos B y linfocitos T reguladores, con una actividad genética fuertemente orientada hacia las vías inflamatorias.
«Si bien este perfil inmunitario altamente reactivo otorga a las mujeres una ventaja para combatir las infecciones virales, conlleva una contrapartida biológica: una mayor predisposición a las enfermedades autoinmunes. Por otro lado, las células inmunitarias masculinas están menos preparadas para la inflamación, lo que hace que los hombres sean generalmente más susceptibles a las infecciones y a los cánceres no reproductivos», subraya la doctora Sara Ballouz, coautora principal y profesora titular de la UNSW.
Sistema inmunitario en alerta
Un sistema inmunitario altamente reactivo siempre está en estado de alerta máxima; si bien esta vigilancia es excelente para combatir amenazas reales, hace que el sistema sea más propenso a sufrir un «fuego amigo» accidental contra los propios tejidos sanos del cuerpo, lo que provoca enfermedades autoinmunes.
Gracias a que los investigadores analizaron los datos célula por célula, pudieron detectar variaciones genéticas específicas de cada sexo que estudios previos de análisis masivo no habían logrado identificar. Investigaron interruptores genéticos que están activos en un sexo, pero no en el otro (denominados ‘loci de rasgos cuantitativos de expresión’), los cuales actúan como reguladores que controlan la intensidad con la que se activa o desactiva un gen.
Se suele asumir que las diferencias inmunitarias entre mujeres y hombres se deben principalmente a los cromosomas sexuales X e Y. Sorprendentemente, los investigadores descubrieron que estos interruptores genéticos específicos de cada sexo eran mucho menos comunes en los cromosomas sexuales de lo esperado. En cambio, hallaron que la gran mayoría de estas variaciones residen en los autosomas (los cromosomas no sexuales compartidos), identificando más de 1.000 interruptores genéticos específicos de cada sexo en estas regiones.
Es importante destacar que estos controles genéticos estaban directamente relacionados con enfermedades autoinmunes. El equipo descubrió variantes específicas que afectan la expresión, predominantemente femenina, de dos genes asociados con el lupus eritematoso sistémico, lo que podría ayudar a explicar por qué la incidencia de lupus es nueve veces mayor en mujeres que en hombres.
Si bien la genética es solo una pieza del rompecabezas, junto con otros factores como las hormonas, estas variaciones genéticas subyacentes establecen una base biológica distintiva, lo que cambia nuestra comprensión de la susceptibilidad a las enfermedades. «Esta es la primera vez que demostramos que estas diferencias ocurren a nivel de control genético, lo que proporciona una nueva perspectiva sobre la inmunidad humana», relata Ballouz. «Tras demostrar que los genes con mayor predisposición en mujeres están altamente enriquecidos en vías inflamatorias, ahora tenemos otra explicación biológica de por qué el sistema inmunitario puede atacar erróneamente con mayor facilidad los propios tejidos del cuerpo en las mujeres».
Vías genéticas
Para las personas que padecen enfermedades como el lupus, estos hallazgos resaltan por qué los tratamientos autoinmunes de uso generalizado podrían no ser efectivos para todos. La identificación de estas vías genéticas específicas subraya la necesidad a largo plazo de terapias altamente dirigidas, alejándose de los inmunosupresores generales que debilitan todo el sistema inmunitario y avanzando hacia tratamientos que se dirijan con mayor precisión a la manifestación clínica de la enfermedad en cada persona.
«Nuestros hallazgos aportan pruebas contundentes de que las enfermedades autoinmunes en mujeres y hombres pueden no ser iguales, y que el tratamiento también puede no ser necesariamente el mismo. Actualmente, los médicos recurren a un enfoque de manejo único para la mayoría de las enfermedades autoinmunes; se necesita un enfoque más inclusivo», comenta Yazar.
«Si queremos aprovechar el potencial de la medicina de precisión, debemos comprender estas variables biológicas fundamentales», finaliza el profesor Joseph Powell, coautor principal y director del Programa de Genómica Traslacional de Garvan. «Los tratamientos deben adaptarse no solo a la enfermedad, sino también al funcionamiento del sistema inmunitario del paciente a nivel genético».
